2024年9月5日，国际生殖医学研究领域权威学术期刊《人类生殖》（Human reproduction，IF=6.0）在线发表了《Human Reproduction Update中文版》副主编、安徽医科大学第一附属医院/国家卫健委配子与生殖道发育异常研究重点实验室曹云霞教授和吴欢副教授课题组联合上海交通大学医学院附属第一人民医院贺小进教授的研究“CALR3 defects disrupt sperm-zona pellucida binding in humans: new insights into male factor fertilisation failure and relevant clinical therapeutic approaches”。该研究发现了睾丸特异性表达的钙网蛋白家族成员基因CALR3的罕见突变导致精子中ZPBP蛋白缺乏和顶体超微结构缺陷，进而导致成熟精子无法结合卵子透明带，引起TFF和男性不育。随后，团队利用透明带下授精（subzonal insemination，SUZI）和单精子卵胞浆注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）的方式成功获得受精卵。这表明常规ICSI治疗是CALR3缺陷型精子男性不育症的最佳助孕方案。该研究进一步加深了我们对精子缺陷相关TFF的遗传基础的理解，并为这类患者的诊断和生育建议提供了理论依据^[1]。

             本研究首次在两名无亲缘关系的不育患者中发现了CALR3双等位基因突变，这些患者呈现出以精子头部畸形为特征的原发性不育症。综合研究表明，这些罕见的突变致使受影响的精子中ZPBP缺乏和顶体分离，从而造成精子与透明带结合受阻，进而导致TFF。鉴于ICSI治疗后，CALR3突变型精子实现了成功受精并获得良好的妊娠结局，且突变精子中PLCζ的表达正常，我们得出结论，ICSI是CALR3突变型精子治疗的最佳方法且不需要AOA进行补救。

       本研究揭示了CALR3基因突变与人类TFF之间的的第一个直接证据，然而，受限于较小的样本量以及缺乏多中心验证，其普遍适用性和结果的确定性有待进一步加强。未来的研究需要扩大样本范围，涵盖更多种族和地理背景的不孕夫妇，并通过多中心合作来验证CALR3基因突变的关联性。此外，常规ICSI可以有效地避免这种疾病，最终获得良好的妊娠结局。临床医生必须对男性因素导致的TFF的潜在病因保持高度警惕，其可归因于遗传缺陷，特别是在表现出精子头部畸形的不育男性中。这种预防措施有助于为受影响的夫妇提供基于证据的个性化治疗。

参考文献：

1.Gao, Y., R. Xue, R. Guo, F. Yang, X. Sha, Y. Li, et al., CALR3 defects disrupt sperm-zona pellucida binding in humans: new insights into male factor fertilization failure and relevant clinical therapeutic approaches. Hum Reprod, 2024.

2.Hua, R., R. Xue, Y. Liu, Y. Li, X. Sha, K. Li, et al., ACROSIN deficiency causes total fertilization failure in humans by preventing the sperm from penetrating the zona pellucida. Hum Reprod, 2023. 38(6): p. 1213-1223.