2024年10月16日，《生态毒理学和环境安全》（Ecotoxicology and environmental safety，IF=6.2）在线发表了安徽医科大学第一附属医院/国家卫健委配子与生殖道发育异常研究重点实验室曹云霞教授/梁春梅副研究员/纪冬梅副教授团队的研究（《The associations of the concentrations of toxic metals (including metalloid) in blood and follicular fluid with the risk of diminished ovarian reserve.》，PMID：39418720）。该研究使用加权分位数回归和贝叶斯核回归方程评估了育龄期女性血液和卵泡液中Ba、Ni、As、Tl、Cd、Pb、Hg、Al和Cr的浓度与卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve, DOR）风险的关联，发现Ba、Ni、As和Tl水平的升高与DOR发生风险的增加呈显著性正相关，并且无论是在血液还是在卵泡液中贡献最大的均为Ba元素。此外，该研究还发现暴露于Ba、Ni、As和Tl与DOR的各种临床表型参数显著相关。研究结果为探究该疾病的发病机制及其治疗提供了新的思路。

    立足临床 提出问题

     卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）是女性不孕的重要触发因素，影响了大约10%~35%的育龄期女性。血液和卵泡液中金属元素水平与DOR发生风险的关联研究较少且存在较大争议。因此，本研究设计了一项匹配性病例—对照研究，使用条件Logistic回归模型和限制性立方样条（restricted cubic splines，RCSs）探讨金属元素暴露与DOR发生风险之间的关联；使用贝叶斯核回归方程（bayesian kernel machine regression，BKMR）与加权分位数（weighted quantile sum，WQS）回归两种统计学模型相互验证评价金属元素混合物与DOR发生风险之间的关联及其强度；采用多元线性回归模型探究血液和卵泡液中金属元素水平与DOR临床表型参数之间的关联，探究哪种金属元素在联合暴露中发挥主导作用。

严谨设计 细致分析

该研究对象选自2020年9月至2022年11月在安徽医科大学第一附属医院生殖中心接受体外受精/胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）治疗的女性。DOR的诊断标准如下：（1）年龄≤40岁；（2）抗穆勒氏激素（anti-Mullerian hormone，AMH）＜1.1 ng/mL；（3）10 IU/L≤月经周期第2天或第3天基础血清促卵泡生成激素（follicle-stimulating hormone，FSH）＜25 IU/L；（4）基础双侧窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）≤5～7。符合（1）和其余三项[（2）、（3）和（4）]中任意两项的女性被诊断为DOR并纳入病例组。在同一生殖中心接受治疗，被诊断为无任何其他生殖内分泌疾病，或仅因男性因素（无精子症或少精子症）不孕而接受IVF/ICSI治疗的女性患者被纳入对照组。

该研究对病例组和对照组女性按照年龄进行1:1倾向性评分匹配。最终，共439名女性被纳入了分析，收集到血液样本360例（180例对照和180例DOR），卵泡液样本182例（91例对照和91例DOR），部分研究对象同时提供了两种样本。随后使用电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）测定血液和卵泡液中九种金属元素（Ba、Ni、As、Tl、Cd、Pb、Hg、Al和Cr）的浓度以评估个体内暴露水平。通过WQS和BKMR模型筛选出四种（Ba、Ni、As和Tl）在DOR发生风险中起重要作用的金属元素。并以对照组人群金属元素浓度的三分位数进行暴露分组，以最低三分位数作为参照组。使用条件Logistic回归模型分析血液和卵泡液中单个金属元素经自然对数转换后的浓度与DOR发生风险的关联强度。再次使用BKMR模型估计上述四种金属元素混合暴露与DOR发生风险之间的关联强度。使用多元线性回归模型探究血液和卵泡液中金属元素水平与DOR临床表型相关参数之间的关联。

深入探索 结果分明

Ba、Ni、As和Tl四种元素在上述九种金属元素暴露与DOR发生风险的关联中发挥主导作用。WQS权重指数和基于BKMR模型的后验包含概率（posterior inclusion probability，PIP）确定血液和卵泡液中Ba、Ni、As和Tl在上述九种金属元素暴露与DOR发生风险的关联中发挥主导作用。因此，后续分析主要围绕这四种金属元素展开。

展望未来 仍待深究

本研究发现联合暴露于Ba、Ni、As和Tl与DOR发生风险呈显著性正相关，其中血液中的As和Ba以及卵泡液中的Ba在上述关联中贡献度最大。此外，血液和卵泡液的Ba水平以及血液的As水平与基础血清激素水平（FSH或LH/ FSH比值）显著相关，提示暴露于As和Ba可能与HPG轴功能异常相关。

尽管本研究提供了关于血液和卵泡液中多种金属元素暴露与DOR发生风险关联的新见解，但由于该研究为病例对照研究，无法得出金属元素暴露与DOR风险之间具有因果关系的结论。在未来的研究中，我们需重点关注血液和卵泡液中多种元素共暴露与DOR风险紧密相关的具体机制，通过进一步的研究来证实这些发现，并探索其潜在的生物学机制。

本文图表来源于“《The associations of the concentrations of toxic metals (including metalloid) in blood and follicular fluid with the risk of diminished ovarian reserve.》，PMID：39418720”一文。

曹云霞教授团队介绍

团队所在的安徽医科大学第一附属医院妇产科，是国家卫生健康委配子及生殖道异常研究重点实验室、生命资源保存与人工器官教育部工程研究中心（培育）、殖健康与遗传安徽省重点实验室、国家妇产疾病临床研究中心安徽省分中心所在地，拥有国家首批准入的生殖医学中心和安徽省开展最早的产前诊断中心，能全面开展包括IVF、ICSI、PGT以及卵子捐赠在内所有类型辅助生殖技术，以及羊水穿刺、无创产筛等。

曹云霞教授带领以纪冬梅副教授为组长的线粒体病研究团队，涵盖妇产科学（纪冬梅博士、邹薇薇博士）、遗传学（杜忆南博士）、胚胎学（梁丹博士）、细胞生物学（刘雅静博士、胡超博士）、分子信息学（宗凯研究员、梁春梅博士）等基础与临床交叉融合的几个相关学科成员组成，有着扎实的理论知识储备，并且能够熟练进行分子克隆、配子与胚胎学相关的显微注射、极体活检、卵裂球活检等技术操作，是一个年轻、有活力的创新型研究团队。

目前主要的研究方向集中利用生殖遗传技术阻断线粒体遗传病的安全性和机制研究，明确了胚胎植入前遗传学诊断（突变筛选）-线粒体置换（突变清除）-卵子捐赠等技术构成的阻断体系，建立了涵盖超过20种线粒体遗传病生育队列、健康线粒体捐赠者卵子库以及单细胞mtDNA拷贝数检测平台。相关研究受到科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、青年基金、地区联合基金等8项国家级课题以及安徽省自然科学基金等6项省级课题资助，并且贫困线粒体家庭获得妇女发展基金会免费促排卵药物捐增共计26人/次。课题组在职博士后2人，在读博士研究生2人，硕士研究生12人。