年度访谈 | 曹云霞教授：深耕线粒体遗传病领域，点亮线粒体遗传病家庭生育之光

线粒体遗传病是由线粒体基因或参与编码线粒体蛋白的核基因突变等遗传缺陷导致的一系列疾病，通常所指的是由线粒体DNA突变导致的一种母系遗传病，人群中的发生率约1/5000，携带率约1/200，可累及人体多个系统，严重者可致残致死。然而，母源性线粒体遗传病无法治愈，难以预防，严重危害女性生殖与出生人口健康。

岁末将至，敬颂冬绥，又是一年将尽时。HRU视界平台特别邀请安徽医科大学第一附属医院曹云霞教授，针对2024年线粒体遗传病领域的核心研究进展、团队突破性成果进行了梳理与解读，同时对该领域的未来发展方向进行了展望。

医学博士，主任医师，二级教授，博士生导师，安徽医科大学“徐叔云”讲席教授，安徽医科大学妇产科学系主任。国家卫健委配子与生殖道异常研究重点实验室主任，教育部生命资源保存与人工器官教育部工程研究中心主任，安徽省生育力保存与人工器官工程技术研究中心主任，生育障碍与妇产疾病研究安徽省重点实验室主任，安徽省“115”产业创新团队负责人，安徽省学术技术带头人。妇幼健康研究会生殖医学专委会主任委员，中国医师协会生殖医学专委会副主任委员，中国医师协会遗传学分会副会长。享受国务院特殊津贴，国家卫生健康突出贡献中青年专家，全国优秀科技工作者。主持包括国家重大基础研究计划、国家新药创制重大项目、国家自然基金项目等国家级和省级课题40余项。“2014年度中国十大科学进展”获得者。先后获得省科技进步一等奖3项，中国妇幼健康科技奖一等奖2项。发表包括《Cell》、《Nat Genet》、《The Lancet》、《N Engl J Med》、《Am J Hum Genet》、《Advanced Science》等SCI收录论文200余篇。

线粒体作为机体的能量工厂，受到越来越多的关注。2024年线粒体遗传病领域取得了多项重要研究进展。在基础研究方面，国际顶级期刊Cell在7月份发文，揭示了人类线粒体DNA突变的速率和性质。该研究分析了6万多名冰岛人的线粒体DNA序列数据，不仅搞清楚了线粒体DNA编码区和控制区的突变率，还发现个体平均仅从母亲遗传约3个单位的线粒体DNA，远少于之前研究的结果。上海交通大学医学院附属第九人民医院匡延平/吕祁峰教授团队团队开发出了新的生殖系线粒体DNA碱基编辑策略，首次通过线粒体基因编辑技术构建了针对人LHON（m.3733G>A）的小鼠模型，为线粒体遗传病辅助生殖治疗新技术的开发提供了可靠的测试平台。来自中国五家医院的神经内科团队联合进行了一项大型线粒体疾病的多中心回顾性横断面研究，明确了我国线粒体疾病的常见类型、突变占比等情况，为疾病诊断和政策制定提供了关键依据。我们团队邹薇薇博士与复旦大学黄涛生教授团队使用单倍群配型（供-受体mtDNA仅存在3个SNPs差异）的mtDNA相关糖尿病小鼠进行线粒体置换（MRT），结果证实MRT置换的健康线粒体可以显著改善小鼠糖尿病表型，明显延缓疾病进展，并延长生存时间。此外，在对167对MRT子代小鼠-母鼠之间的mtDNA异质性进行检测时发现，大多数子代小鼠的mtDNA异质性接近母亲（-20%～+20%之间）。母亲-子代之间mtDNA的差值分布也在核供体和胞浆供体之间随机呈接近正态分布，并未出现子代小鼠mtDNA向核供体或胞浆供体的mtDNA单倍群偏倚的倾向（Diabetes，2023）。这些研究进展推动了线粒体遗传病领域的进步，并为未来的研究打下了坚实基础。

线粒体遗传病可累及多系统、多器官，至今无法治愈。编码线粒体蛋白的核基因突变和/或线粒体基因突变均可导致线粒体遗传病，核基因突变常规的PGT技术就可以阻断，而线粒体基因遗传规律复杂，不同的点突变遗传分离规律不同，发病阈值也不一样，因此难以精准预防。团队十年来一直致力于线粒体遗传病阻断策略的开发及安全性研究。由于线粒体置换技术在我们尚未获得获得临床准入，我们尝试开展针对线粒体基因突变的胚胎植入前遗传学检测技术（PGT-MT），然而市场上没有机构提供单细胞mtDNA检测服务，我们团队与合肥海关技术中心合作研发单细胞mtDNA检测方法，申请多项发明专利，团队研发出Sanger测序结合ddPCR的线粒体DNA定量方法，该方法成本较低，且能检测极低的异质性，在单细胞线粒体DNA异质性分析中具备显著优势。同时，团队构建了线粒体DNA疾病的发病阈值、生育风险和取卵数的预测模型，并提供了通用预测表格，为临床开展线粒体疾病的生殖遗传阻断工作提供参考，该研究已在J Assist Reprod Genet杂志发表。团队在2018年开展全国首个线粒体遗传病生育咨询门诊，目前已经接诊来自全国29个省直辖市的线粒体遗传病家系，建立了超过1000人的线粒体遗传病家系。

基于长期的基础研究与临床积累，团队建立了“产前诊断+胚胎植入前线粒体遗传学检测+线粒体置换+卵子捐赠”逐级防御体系。在2022年12月5日，利用团队自主研发的新技术，首次帮助来自江西的线粒体DNA8993突变妈妈诞下一名“零突变”的健康男婴，PGT-MT病案2023年获评国家卫健委“全国百佳病案”。在2023年8月，我们帮助首位线粒体DNA3243A>G突变携带者妈妈获得了健康宝宝。2024年7月，我们团队再次成功助力首例来自湖北的线粒体DNA14459G＞A突变家系迎来了健康的女婴。目前我们已经帮助来自广东、广西、吉林、山东、江西、浙江、湖南等15个省的线粒体家庭获得健康子代。我们的成果也受到新华网、人民网、科学网、中国教育网、大皖新闻等官媒的关注与报道。

团队也成立了“一线生机”线粒体科普团队与志愿团队，并于2024年入驻志愿汇平台。未来，我们团队将继续深耕线粒体遗传病领域，不断探索和创新，争取为更多线粒体遗传病家庭带来生育希望。

线粒体遗传病虽然是罕见病，但其患病率可达到1/6000~1/5000。我国线粒体遗传病领域目前面临诸多挑战。首先，我国人口基数庞大，但缺乏足够大规模、多中心、长时间的线粒体遗传病生育队列数据。这限制了我们对不同位点线粒体DNA突变的遗传规律及调控机制的深入探究。在技术应用方面，PGT-MT技术虽取得了一定成果，但仍然未在国内普及，无法在全国范围内让更多线粒体遗传病家庭在当地受益。此外，我国线粒体遗传病防御体系尚不完善，对于那些PGT-MT技术无法解决问题的患者，卵子捐赠助孕的实施也面临诸多障碍，无法全面满足线粒体疾病妈妈的生育需求。

未来，我们将逐步完善线粒体遗传病生育队列，通过扩大队列规模，积累丰富的病例资料，深入挖掘不同位点线粒体DNA突变的遗传规律和调控机制，进而构建更为精确的位点特异性线粒体DNA突变遗传预测综合模型。开展多中心PGT-MT临床研究，加强各地医疗机构的合作交流，共同推动PGT-MT技术在全国范围内的广泛应用，让更多线粒体遗传病家庭能够享受到这项技术带来的生育希望。我们也将积极推动线粒体置换技术的临床转化，明确线粒体疾病遗传阻断技术的长期安全性与有效性，帮助更多线粒体疾病妈妈解决生育难题。